引起肝硬化的原因有哪些?關於肝硬化的發病機制詳解
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(一)病因
肝硬化的原因有很多,主要是病毒性肝炎、慢性酒精中毒、營養缺乏、腸道感染、藥物或工業毒物中毒和慢性心功能不全。肝硬化引起腎小球瀰漫性硬化病變,導致腎解剖和功能異常。
(二)發病機制
肝腎小球硬化的發病機制尚不清楚。多認為與以下因素有關:
1.腎小球沉積物與免疫複合體有顯著關IgA抗原可能來自消化道的細菌、病毒或食物成分。由於肝硬化肝細胞庫普弗細胞功能障礙,病變肝臟無法清除腸道外源性抗原,然後由於側支循環的形成,這些抗原物質直接進入血液循環,無需肝臟處理,刺激抗體的產生。據報道,大腸埃希桿菌抗體和免疫球蛋白在肝硬化患者的血清中往往較高,其水平與肝組織學的變化一致,即肝小葉結構的破壞和纖維化程度越嚴重,水平越高。動物實驗也證明了類似的變化。由於許多肝硬化患者是由病毒性肝炎演變而來的,許多肝硬化患者長期攜帶血清HBsAg,因此,乙型肝炎抗原形成的免疫複合體可導致腎小球損傷,其免疫機制在本病的發生和發展中起着一定的作用。
2.腎血流動力學的變化在失代償性肝硬化,腎小球濾過率和腎血漿流量的變化範圍很廣,從超正常值到嚴重腎衰竭。這種異常值的發生機制尚不清楚。幾乎沒有注意到超正常值[菊粉清除值>2000ml/(min·1.73m2)]。許多病例腎小球濾過率正常,但重病患者腎小球濾過率正常(GFR)腎血漿流量大多減少。腎血流動力學下降的機制不明,可能繼發於體內循環變化。肝硬化時總血漿容量增加,但由於其分佈集中在門脈和內臟的血管牀上,有效血漿容量降低。腎皮質缺血失代償性肝硬化患者,腎血漿流量減少。用133I肝硬化患者腎內血漿流量有重新分佈的證據,腎皮質淺表區血管收縮。給GFR菊粉和肌酐清除率暫時增加,證明血管活性藥物能迅速改變腎小球濾過率。失代償性肝硬化患者前列腺素A,腎小球濾過率、腎血漿流量和尿鈉排泄量均增加。血管緊張素是肝硬化伴腹水的患者,會引起利鈉和利尿。腹水引起的腹壓增加會影響腎小球濾過率和腎血漿流量。隨着腹腔穿刺放液,腎小球濾過率和有效腎血漿流量不斷測定,發現穿刺術後1h均有明顯上升。俯卧位,腎小球濾過率暫時提高。移除少量腹水,心臟輸出可暫時增加,移除大量腹水導致心臟輸出減少,由於腹水再生導致血漿容量減少。
3.鈉排泄受損。許多研究證明,門脈肝硬化患者失去補償往往有明顯的鈉瀦留,排出的尿液幾乎不含鈉。鈉負荷形成腹水和水腫,夜間鈉排放增加。尿液中氯化鈉的排出取決於腎小球過濾和腎小管重吸收。肝硬化患者和動物實驗證明,所有腎單位段都增加了氯化鈉的重吸收。
肝硬化時,腎小管對氯化鈉重吸收增加的機制尚不清楚。腎血流動力學、腎小管周圍管周圍物理因素、醛固酮和利鈉激素等因素,不能用單一因素來解釋所有的臨牀和實驗。有證據強烈支持肝硬化中鈉瀦留的機制是降低有效循環血漿的容量。將鈉瀦留的肝硬化患者浸泡在水箱中會導致利鈉和利尿。這是因為血容重新分配,中央血容增加,總血容和血漿成分沒有改變。進一步研究發現,與鹽皮質激素有關,肝硬化患者的血漿醛固酮增加。由於腎上腺分泌增加,是腎素-血管緊張素刺激的結果,激素降解代謝降低。但有證據表明,醛固酮在肝硬化氯化鈉瀦留中只起有限的作用,因為抑制醛固酮不能產生利鈉,而鈉瀦留、水腫和腹水可能發生在醛固酮分泌過多的肝硬化中。以上説明鹽瀦留還有其他機制參與,認為可能有抑制近端腎單位鈉重吸收的因素。當其活降低時,各腎單位腎小球濾過率降低,腎血流量變化,皮質表面腎單位(相對鈉損失者)重新分配到皮質近髓腎單位(相對鈉瀦留者)的濾液。在動物實驗的鈉瀦留中,過濾分數增加後膠體滲透壓增加等腎小管周圍的物理因素非常重要。
腎小管性酸中毒可以是一種全身性免疫性疾病的腎臟表現,從這些患者(慢活性肝、原發性膽汁性肝硬化、隱原性肝硬化)腎活檢可以顯示遠曲小管和間質組織對單核細胞或自身抗體過敏,其特類似於腎移植後的免疫損傷。肝細胞表面抗原和自身免疫性肝病患者Tamm-Horsfall糖蛋白有交叉反應,而這種蛋白質存在於髓襻升支和遠曲腎小管細胞。抗免疫性肝病伴腎小管性酸中毒的患者tamm-Horsfall91%的糖蛋白抗體。此外,動物實驗表明,淋巴細胞對腎小管細胞有毒作用。遠端腎小管可能與上述機制有關。
腎小管性酸中毒的另一種發病機制可能與銅代謝紊亂有關。銅主要通過膽汁排泄。當疾病進展導致膽道阻塞時,銅不能從肝臟排出,主要依靠血漿銅藍蛋白的產生,但肝病銅藍蛋白的合成率降低,導致全身銅瀦留,銅毒性損害腎小管。在肝豆核變性中,全身組織(肝、腎、腦、角膜)有銅沉積,血清銅減少,尿中銅排泄增加,損害腎小管尿酸化,表現為近端和遠端,由於銅毒性的直接損害,被認為是可逆的。青黴胺的長期治療促進了銅從體內排出後的改善。
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