AZ/第一三共Enhertu雖遲但到 國內HER2 ADC領域混戰將至
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3月21日,CDE官網顯示,阿斯利康/第一三共的ADC藥物Enhertu在國內申報上市,這意味着HER2 ADC領域的BIC藥物即將登陸國內市場,儘管適應症仍然未知,但筆者猜測大概率是HER2陽性轉移性乳腺癌。這點從恩美曲妥珠單抗近期的大幅降價可見一斑。
01 Enhertu簡介
Enhertu(DS-8201)由阿斯利康和第一三共聯合研發,將人源HER2抗體曲妥珠單抗通過四肽接頭與一種新型拓撲異構酶Ⅰ抑制劑鏈接,靶向癌細胞,並將藥物遞送至細胞內部。Enhertu可謂引領了新一代ADC藥物的發展熱潮,DNA拓撲異構酶抑制劑DXd、高DAR、可剪切Linker的設計顛覆了ADC藥物領域。2021年,Enhertu實現4.26億美元的收入,同比增長123%。
(1)DXd:Enhertu使用的細胞毒藥物爲一種創新DNA拓撲異構酶(Topo)Ⅰ抑制劑(DXd),活性是伊立替康(SN-38)的10倍,可干擾DNA複製、重組和基因表達。與微管蛋白抑制劑相比,DNA抑制劑具有諸多優勢:一方面,細胞內微管蛋白抑制劑的靶標數量遠超DNA抑制劑的靶標數量,在ADC攜帶相同數量彈頭進入細胞的情況下,DNA抑制劑能發揮更好的殺傷作用;另一方面,微管蛋白抑制劑半衰期較長,DNA抑制劑半衰期短,不易在體內發生蓄積。
(2)DAR:Enhertu的DAR爲8,每一個抗體分子上能夠偶聯8個化療藥物。通過高DAR搭配中等毒性Payload的組合,不但可以更好地發揮抗腫瘤作用,而且脫靶毒性有望降低。
(3)可剪切Linker:Enhertu的連接子在血液中表現出良好的穩定性,在腫瘤細胞內可被組織蛋白酶特異性切割。可剪切Linker(Cleavable Linker)一方面可在靶細胞中被切割,釋放出小分子毒素,對靶細胞發揮殺傷作用;另一方面小分子毒素可透過細胞膜,進入附近低表達的腫瘤細胞中,發揮旁觀者效應(bystander effect)。
圖:Enhertu細胞毒藥物和Linker特點
數據來源:第一三共
FDA批准:Enhertu於2019年12月20日獲FDA批准上市,適應症爲治療HER2陽性轉移性乳腺癌。試驗表明,Enhertu治療乳腺癌的ORR達60.9%,CR達6%,PR達54.9%,DoR達14.8個月,mPFS達16.4個月。安全性方面,除了常見的中性粒細胞計數下降外,間質性肺炎值得關注。
2021年1月15日,Enhertu晚期或轉移性HER2陽性胃或胃食管交界(GEJ)腺癌適應症獲FDA批准,成爲首個被批准治療HER2陽性胃癌的抗體偶聯藥物。試驗數據表明, Enhertu治療組 VS 化療組的OS爲12.5個月 VS 8.4個月;mPFS爲5.6個月 VS 3.5個月;ORR爲40.5% VS 11.3%,CR爲7.9% VS 0%,PR爲32.5% VS 11.3%;mDOR爲11.3個月 VS 3.9個月。另一款HER2 ADC藥物Kadcyla(T-DM1)對晚期胃癌已宣佈無效,原因可能在於DM1對於結直腸及大部分胃腸道腫瘤活性較低,不適用於不敏感腫瘤的治療。
02 國內獲批的HER2 ADC一覽
目前,國內已有兩款HER2 ADC藥物獲批上市,分別是羅氏的恩美曲妥珠單抗和榮昌生物的緯迪西妥單抗。此外,浙江醫藥、科倫藥業、嘉和生物等亦深耕於此,HER2 ADC的競爭一觸即發。
(1)Kadcyla(恩美曲妥珠單抗,T-DM1)是一款HER2 ADC藥物,於2013年獲FDA批准上市,先後獲批HER2陽性轉移性乳腺癌和接受新輔助治療後殘存病竈的HER2陽性早期乳腺癌的輔助治療。2020年1月,T-DM1獲NMPA批准上市,適應症爲接受紫杉烷類聯合曲妥珠單抗爲基礎的新輔助治療後,仍殘存侵襲性病竈的、HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。
結構設計上,T-DM1採用曲妥珠單抗,細胞毒藥物採用了微管蛋白抑制劑DM1,連接子採用MCC Linker。T-DM1作爲早期的ADC藥物,其結構設計存在不足,在payload的選擇上,DM1毒性有限,不及同爲微管蛋白抑制劑的MMAE和MMAF,縱觀上市的ADC藥物,僅T-DM1採取了DM1作爲Payload;此外,由於採用不可裂解的linker,儘管穩定性提升,但不具有旁觀者效應。
上市以來,憑藉乳腺癌廣泛的患者羣體和獨特的治療機制,T-DM1全球銷售額持續攀升,2021年全球銷售額達21.78億美元,同比增長16%,依然是ADC領域的佼佼者。但在國內市場,T-DM1的銷售額難言樂觀,根據wind醫藥庫,T-DM1在2020年樣本醫院銷售額僅1665萬元。售價較高是Kadcyla銷售額不佳的主要原因,但羅氏正積極調整銷售策略。2022年3月,Kadcyla在國內主動降價,降幅超50%,160mg/瓶由27632元降至13184元,100mg/瓶由19282元降至9200元,降幅之大令人咋舌,但考慮DS-8201上市的衝擊,公司的市場策略可謂明智。
圖:T-DM1結構
數據來源:羅氏
(2)維迪西妥單抗(RC48)爲榮昌生物自主研發的HER2 ADC藥物,商品名爲愛地希。2021年6月,維迪西妥單抗獲NMPA批准上市,用於治療至少接受過2種系統化療的HER2過表達局部晚期或轉移性胃癌患者。無獨有偶,2022年1月5日,維迪西妥單抗獲批尿路上皮癌適應症。
維迪西妥單抗結構包括三部分:
(1)Disitamab是一種靶向HER2的單克隆抗體。與曲妥珠單抗20.1的EC50相比,Disitamab的EC50僅6.4pM,這意味着Disitamab與HER2的親和力更高,達標劑量有望降低,副作用可能更小。
(2)Linker採用半胱氨酸偶聯,均一性較賴氨酸大幅提升。採用可裂解的linker,具有旁觀者效應,可更好地發揮旁殺傷作用。
(3)Payload爲微管蛋白抑制劑MMAE,可阻斷微管蛋白聚合,與DM1相比,MMAE具有更高的膜通透性,理論上具有更強的毒性。
圖:維迪西妥單抗結構
數據來源:榮昌生物
03 HER2 ADC競爭愈演愈烈 誰能脫穎而出
受全球創新浪潮的衝擊和ADC藥物的更新迭代,HER2 ADC藥物的研發熱情高漲,一大批生物醫藥企業相繼奔赴HER2 ADC藥物創新的戰場。目前,我國已經有兩款HER2 ADC藥物獲批上市,DS-8201遞交了上市申請,此外,浙江醫藥、科倫藥業、樂普生物等二十餘家企業深耕於HER2 ADC,這一賽道的競爭可謂愈演愈烈。而當產品扎堆後,價格戰似乎在所難免,近期T-DM1主動降價52%,足以窺見這一賽道未來的殘酷性。
因此,對於製藥企業而言,與時間賽跑,提升研發速度,享受先發優勢可謂關鍵。在美國市場,儘管T-DM1臨牀數據遠不及DS-8201,但憑藉先發優勢牢牢佔據了乳腺癌市場份額,2021年DS-8201僅實現了4.26億美元的銷售額,而T-DM1憑藉21.78億美元的銷售額依舊傲視羣雄。除了研發速度外,避免適應症扎堆亦是企業需要思考的重點,榮昌生物的維迪西妥單抗避開了乳腺癌這一熱門靶點,優先佈局了胃癌和尿路上皮癌,充分凸顯了公司決策的智慧。
*聲明:本文由入駐新浪醫藥新聞作者撰寫,觀點僅代表作者本人,不代表新浪醫藥新聞立場。第一胎最遲多久胎動
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