腦淋巴瘤(原始中樞神經系統淋巴瘤)
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浙江大學醫學院附屬二院腫瘤放療科王連聰主任醫生
概況:腦淋巴瘤(也稱原始中樞神經系統淋巴瘤(PCNSL)是罕見的惡性腫瘤,特別是原始於腦、軟腦膜、脊髓或眼球的惡性淋巴瘤,約佔中樞神經系統惡性腫瘤的3%。腦淋巴瘤近年來發病率逐漸上升,人類免疫缺陷病毒感染是腦淋巴瘤發病的主要危險因素。腦淋巴瘤的主要病理類型是大型b細胞淋巴瘤(DLBCL),約佔90%。腦淋巴瘤容易發生在50 ̄60歲左右的老年人中,約半數患者發病時出現精神神經症狀,約1/3患者伴有顱壓增高或癲癇發作。少數患者患有眼部位置或脊髓位置,併產生相應的眼部症狀或脊髓壓迫症狀。相對於原發中樞神經系統的其他惡性腫瘤,腦淋巴瘤對放療和化療均有一定敏感性,但長期生存率卻顯著低於其他原發於淋巴結外的惡性淋巴瘤。浙江大學醫學院附屬第二醫院放療科王連聰
腦淋巴瘤診斷:
腦淋巴瘤影像學表現有一定的特徵性,腫瘤病竈通常位於腦的深部且經常是多發性的;但診斷時仍須與多發性硬化、結節病及某些腦膠質瘤鑑別。腦淋巴瘤診斷的確立須依靠病理學而非單一影像學診斷。診斷腦淋巴瘤依賴於病理組織學的診斷,主要是立體定向腫瘤病竈穿刺活檢。腫瘤病竈原發於眼睛和腦脊液(CSF)時,可以通過眼眶腫塊活檢術和CSF細胞學確立診斷的腰部穿CSF細胞學檢查應在手術前後一週進行,以免出現假陽性結果。患者有脊髓症狀時需進行全脊髓磁共振成像(MRI)檢查。PET/CT檢查可發現中樞及全身病竈,有助於排除周圍淋巴結腫大或其他結外病竈。
腦淋巴瘤治療前評估
腦淋巴瘤治療前應進行全面的基線檢查評估。爲確立腦淋巴瘤的診斷,須排除周圍淋巴結腫大或其他結外病竈,特別是對於老年男性,應檢查睾丸是否存在隱匿病竈,以排除原發於睾丸的惡性淋巴瘤累及中樞神經系統。診斷爲腦淋巴瘤,隱藏全身病竈的發生率約爲8%。腰部檢查腦脊液(CSF)蛋白質含量爲預後相關指標,蛋白質濃度高者預後差。用裂縫燈進行眼科檢查,包括擴大瞳孔的眼底檢查,玻璃體、視網膜和視神經除外。治療前應評估患者的認知功能,便於與治療後的比較和跟蹤,確定治療對神經認知功能的影響。準備接受大量MTX者的肌酐清除率>50~60ml/min。所有患者應檢測HIV。
腦淋巴瘤治療
腦淋巴瘤治療主要包括激素治療、化療和放射治療。腦淋巴瘤對激素治療比較敏感,腦淋巴瘤經過激素治療後,腫瘤部分退縮,水腫減輕,症狀緩解,但單純激素治療的療效不能持久。尚未獲得病理組織學診斷的腦淋巴瘤患者應暫緩激素的使用,因爲激素可以溶解淋巴細胞,導致病理診斷困難。
手術切除不是主要的治療手段,腫瘤病竈通常位於大腦深處浸潤性生長,多發性,可累及軟腦膜和眼睛,手術不能完全切除病竈,術後即使暫時緩解,也會立即復發,簡單的手術治療者的生存率只有1~4個月
放射治療是腦淋巴瘤治療的主要手段,基於腦淋巴瘤通常是多發病竈,傳統治療方法是全顱放射治療,最近緩解率高(約90%),但緩解期短,一般在幾個月後復發。單純放療人員中位存活期爲12~18個月,5年OS率爲18%~35%。根據長期跟蹤的結果,全顱放射治療產生的神經毒性部分抵消了治療的利益,特別是對於年齡>60歲的老年PCNSL患者,全顱放射治療沒有利益。德國隨機iiii期研究(初治患者551例)隨機分爲化學療法聯合放射線治療組和單純化學療法組,其中318例依據治療方案,化學療法方案爲MTX(4g/m2),然後聯合IFO(1.5g/m2)放射線治療劑量爲45分鐘Gy未接受放射線治療者未達到CR就接受Ara-c治療的研究結果顯示,聯合放射線治療組和單純化學療組的中位OS期分別爲32.4個月和37.1個月(P=0.71個月,HR=1.06),中位PFS期分別爲18.3個月和14個月。放射治療組治療相關神經毒性的比例高(49%對26%),PFS的利益有可能因長期神經毒性而下降。研究結果未達到研究設計HR=0.9的假設。近年來,作者探索應用全腦強化放射治療(IMRT)增量技術+替莫唑胺口服化療腦淋巴瘤,初步結果顯示,與傳統的單純全顱放射治療相比,全腦增量強化放射治療+替莫唑胺在局部緩解率和生存期間具有明顯優勢。
化療雖然有些化療方案有效,但是由於血腦屏障的阻斷作用,很多化療藥物難以通過血腦屏障形成有效作用的藥物濃度。傳統用於惡性淋巴瘤治療的藥物多不能透過血腦屏障,對腦淋巴瘤無效,主要有效藥物爲大量甲氨蝶呤(MTX)。現在唯一知道的大量MTX可以通過血腦屏障,很多臨牀試驗證明大量MTX+環磷酰胺(CF)的救治可以提高腦淋巴瘤的緩和率,療效持續,是目前方案廣泛認可的腦淋巴瘤標準化療方案,大量MTX最常用的劑量是3~3.5值得注意的是,應用大劑量MTX時須對患者血藥濃度進行監測,以便更準確地給予CF解救,避免嚴重毒性的發生。IELSG報告的ii期隨機臨牀研究證明,大量MTX(3.5g/m2)與大量糖苷聯合治療PCNSL優於大量MTX單藥治療,單藥組和聯合組完全緩和(CR)率分別爲18%和46%(P=0.005),有效率爲40%和69%(P=0.009),3年無失敗的生存(FFS)率分別爲21%和38%(P=0.01),3年的OS率分別爲32%和46%(P=0.07),但聯合組患者血液毒性大於單藥組。腦淋巴瘤很少見,開展隨機臨牀試驗十分艱難。因此,並不清楚大劑量MTX與何種化療藥物聯合時療效最佳。其他藥物包括異環磷酰胺塞替氨、亞硝脲類、替唑胺等。靶向藥物美羅華(利妥昔單抗)治療B細胞淋巴瘤的價值已被證實,但由於血腦屏障的存在,其尚未被證明可用於腦淋巴瘤的治療。
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