TCR-T療法簡介及發展歷史 TCR-T療法臨牀研究進展
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近幾年,基於T細胞的新型免疫療法取得了前所未有的突破,其中最爲突出的是CAR-T療法,此外基於T細胞的免疫治療技術TCR-T的研究應用在實體瘤中也初現曙光,憑藉其能夠靶向腫瘤內多種抗原的優勢,吸引了越來越多人的關注。
TCR-T療法簡介及發展歷史
細胞受體基因工程改造的T細胞療法(TCR-T療法)是通過向普通T細胞中轉導嵌合抗原受體(融合抗原結合域及細胞信號結構域)或者TCRα/β異二聚體,來提高特異性識別腫瘤相關抗原(Tumor Associated Antigen,TAA)的TCR的親和力和免疫細胞的戰鬥力,使T淋巴細胞能夠重新高效地識別靶細胞、在體內發揮較強的抗腫瘤免疫效應。TCR-T療法不僅可以像化學治療一樣快速殺滅腫瘤,還可以避免疫苗和T淋巴細胞檢查點療法的延遲效應。目前TCR-T療法主要瞄準實體瘤市場,在國際上已經成爲研究的熱點。
TCR-T行業發展經歷了1999-2005年的探索期從2006年開始發展期。最早的TCR-T療法研究報道是1999年Clay等在研究黑色素瘤的治療方法時發現TCR基因轉導至患者外周血淋巴細胞後,可在體外產生具有腫瘤反應性的細胞毒性T淋巴。此後,TCR-T技術在發展過程中經歷了四次迭代:
第一代TCR-T是從患者T細胞中分離出腫瘤抗原特異性識別的T細胞亞羣,經體外擴增後回輸治療。由於這種T細胞克隆數量極少,個體差異很大,因此很難產業化。
第二代TCR-T是通過克隆上述腫瘤抗原特異性識別的T細胞,獲取其TCR基因序列,再轉導至患者的外周T細胞上,這種方法使得TCR-T產業化成爲可能。
第三代TCR-T是通過優化TCR的親和力,使其能夠更好地識別腫瘤抗原,再將其轉導至患者T細胞上,整體提高TCR-T的成藥性。
第四代TCR-T是靶向腫瘤新抗原(Neoantigen)的高特異性細胞療法,腫瘤應答和安全性大幅提高,但由於個體突變差異,治療可及性還有待進一步研究。
TCR-T療法臨牀研究進展
2022年1月25日,FDA批准Kimmtrak(tebentafusp-tebn,IMCgp100)用於 HLA-A*02:01 陽性的無法切除或轉移性葡萄膜黑色素瘤(mUM)成人患者。這是一種雙特異性 gp100 肽-HLA 導向的CD3-T細胞接合劑。成爲全球首個上市的TCR藥。
根據Cortellis數據庫,截至目前,全球處於臨牀前及以上研究階段的藥物共有117個,其中臨牀前61個、臨牀1期30個、臨牀2期23個。全球在研的TCR-T項目中,70%以上適應症爲實體瘤,主要包括轉移性非小細胞肺癌、肝細胞癌、多發性骨髓瘤、軟組織肉瘤、頭頸癌、黑色素瘤、脂肪肉瘤和宮頸癌等。從靶點來看,癌-睾丸(CT)抗原依然是研發熱點,靶向NY-ESO-1的項目數量位居前列。
此外,目前TCR-T療法進展較快的主要有Adaptimmune Therapeutics的 ADP-A2M4CD8、Kite Pharma (Gilead Sciences)的 NY-ESO-1 TCR、華夏英泰的 YT-E001等,均處在II期臨牀研究階段。
當前全球已經展開的“免疫細胞治療”臨牀研究,在上註冊的有9003項,其中,中國有1020項,位居全球第二位。全球製藥巨頭積極佈局細胞免疫治療領域,加速了臨牀應用進程。國內企業中,香雪精準、華夏英泰、天科雅、西比曼等也加入TCR-T賽道。其中,香雪精準的高親和TCR-T新藥TAEST16001獲得了國內首個TCR-T臨牀試驗許可
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