原發中樞神經系統淋巴瘤(PCNSL)的化療
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目前PCNSL尚沒有標準一線治療方案,共識是採用以MTX爲主的治療方案。全身給予的高劑量氨甲蝶呤似乎是最有效,並且在多因素分析中也是唯一與近期療效和生存期相關的化療藥物。在不同研究中2年的OS 39~58%,但這一結果仍然差強人意,且這些研究大多數爲非隨機臨牀研究。Ferreri等[11]報道了一項隨機對照研究,比較單用高劑量甲氨蝶呤和甲氨蝶呤聯合阿糖胞苷治療PCNSL患者的療效差異。結果顯示加用阿糖胞苷後ORR和CRR都有明顯提高,長期生存來看,單用甲氨蝶呤3年OS爲32%,加用阿糖胞苷爲46%(p=0.07),但是FFS加用阿糖胞苷後有顯著提高(21% vs 38%,p=0.01)。
高劑量甲氨蝶呤治療發生肝,腎,肺功能損傷和神經系統不良反應的比例不高,但是一旦發生,往往爲III至IV度損傷,難以逆轉。加用阿糖胞苷後儘管療效有所提高,但是不良反應率顯著上升,4度骨髓抑制高達90%以上,肺部感染、肝功能損傷也明顯增多,患者耐受性明顯下降。因此PCNSL患者的一線方案仍有待探索。替尼泊苷作爲一種能夠通過血腦屏障的藥物,可以用於治療中樞淋巴瘤,而其毒副作用明顯低於高劑量甲氨蝶呤。在EORTC II期臨牀試驗20962中,聯合應用MTX、替尼泊苷、卡莫司汀和甲強龍,3年的OS爲58%。儘管這項研究中爲多藥聯合方案,但也可說明替尼泊苷是對淋巴瘤有效的藥物之一。我院2015年統計的替尼泊苷單藥治療PCNSL,3年的PFS 29.4%,OS 51.2%,高於傳統的高劑量甲氨蝶呤方案。儘管PFS不高,但仍不低於Ferreri等報道的21%。
噻替派可以透過血腦屏障,腦脊液藥物濃度約爲血漿濃度的60%~100%。2015年Lugano會議中Ferreri等報道多中心前瞻性臨牀II期研究,共納入227例初治PCNSL患者,18~65歲,ECOG評分0-3分,或66~70歲但ECOG評分0-2分,隨機分爲三組,A組採用4週期高劑量甲氨蝶呤(3.5g/m2)聯合阿糖胞苷(2g/m2)方案,B組採用A組方案並加用利妥昔單抗,C組採用B組方案並加用噻替派(30mg/m2)。化療後二次隨機給予全腦放療或ASCT。這一研究希望解決加用利妥昔單抗是否提高化療化療,以及加用噻替派是否提高療效,以及最佳鞏固治療等問題。完全緩解率上,A,B,C組分別是23%,31%及49%。3年的總生存率分別爲27%,50%和66%。結果顯示,加用利妥昔單抗和噻替派後,改善了緩解率,並延長了PFS和OS。全組中早期復發進展和治療相關死亡率共30%,僅54%進入移植。這一方案的不良反應發生率較高,進一步結果還有待報道。
培美曲賽作爲其他惡性腫瘤的常用藥物,2015年Zhao等報導其用於一線高劑量甲氨蝶呤失敗的PCNSL患者,採用培美曲賽聯合利妥昔單抗治療,27例患者,CR 6例,PR 11例,SD 8例,總反應率62.9%,中位PFS 6.9個月,中位OS 11.2個月,未見4度毒性反應。總的來說,培美曲賽聯合利妥昔單抗可以耐受,值得進一步研究。
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